原川陕总督樊一蘅仍任原职，南明政权又任命原大学士王应熊为兵部尚总督川湖云贵军务，并赐尚方宝剑便宜行事，驻扎遵义，主持对张献忠作战。

是年三月，明四川巡抚马乾派副将曾英带兵攻陷重庆。接着，阁部王应熊会兵遵义，副将杨展、屠龙、莫宗文、贾登联等上奏折请收复川南。“

南明起用甘良臣为总统，副以侯天锡、屠龙，合参将杨展，游击马应试、余朝宗所携溃卒，得三万人。”于三月攻陷叙州，大西农民军损失一千余人。

当时副将曹英、参政刘鳞长及部将于大海、李占春、张天相等，都受樊一蘅节制，有兵十余万。他们不断地向农民军发动攻击，妄图恢复失地。

张献忠时驻扎金山铺，欲肃清新投附大西军不坚者，刘进忠谏曰：“生灵不可妄杀也。”张献忠不纳，反调刘进忠回金山铺会剿，刘进忠疑之，遂向北走投清军。

大顺二年初，清朝改派肃亲王豪格为靖远大将军，和吴三桂等统率满汉大军，全力向大西农民军扑来。当时，明参将杨展领兵复夺川南州县，率师北指，与张献忠的部队激战于彭山的江口，张献忠大败，退回成都。

杨展由南面逼向成都。王应熊又派曾英为总兵，王祥为参将，联师进攻，阻挡农民军的东下。他们对大西农民军进行疯狂的袭击，严重地威胁着大西农民军的政权。对此，张献忠针锋相对，给予坚决的回击。五月，豪格率清军攻占汉中。

七月，为了北上陕西抗击清军，张献忠决定放弃成都。并“尽杀其妻妾，一子尚幼，亦扑杀之”。他对孙可望说：“我亦一英雄，不可留幼子为人所擒，汝终为世子矣。

明朝三百年正统，未必灭绝，亦天意也。我死，尔急归明，毋为不义。”表明了张献忠联明抗清的决心。

接着，分其兵为四，并命令四位将军，各率兵十余万向陕西进发。九月间，张献忠率部离开成都，北上迎击清军。十一月，张献忠大军扎营于西充凤凰山原大西军将领刘进忠叛变后，先在合州（今四川合川）同明军曾英勾结，后又出保宁（今四川阆中）去，投降了南下的清军统帅豪格。

清军以刘进忠为向导，带领清军进入川北。清顺治三年（1646年）十一月二十六日，豪格派护军统领，分率旗护军轻装疾进，出其不意，对农民军发起突然袭击。

二十七日晨，清军隔太阳溪与张献忠的农民军相遇。面对这意外的突然来袭，张献忠临急应战，指挥农民军马步兵分两面抗击清军。这时，清军统帅豪格率大军继至，遣参领格布库等向农民军右翼进攻，都统准塔攻击农民军左翼。战斗打得非常激烈，清军将领格布库等被农民军击毙，农民军也遭到了惨重的损失。

张献忠“初不为备，闻兵至，犹以为他寇，身衣蟒半臂，腰插三矢，引牙将临河视之。”

刘进忠为清将指点说：“此大王也。”清将急发暗箭射之，张献忠不幸中箭。时年仅四十岁。

张献忠死后，他的部众“以锦褥裹尸，埋于僻处，而遁”。

清军“求得发而斩之，枭其首于成都”。

随即清朝靖远大将军和硕肃亲王豪格奏报清廷：“臣率师于十一月二十六日至南部，侦得逆贼张献忠，列营西充县境，随令护军统领巴图鲁等，分领旗护军先发。臣统大军星夜兼程继进，于次日黎明抵西充。献忠尽率马步贼兵拒师，巴图鲁等奋击大破之，斩张献忠于阵前。”

张献忠死后，他的部将孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇、冯双礼等率领农民军向南，在重庆受到明军曾英部的阻击，经过激战后击毙曾英，大西军占领重庆，当时的形势是东西方向都是清兵。只有重庆南边的遵义和贵州的尚属于南明政权的势力范围，孙可望率军从重庆南下，占领綦江，准备攻打黔北重镇遵义（当时属于四川）,破桐梓，克娄山关。

南明督师皮应熊疲于奔命，大西军不费吹灰之力就占领了遵义。此时孙可望势如破竹，于正月二十二日强渡乌江，占领贵阳城。孙可望入城后，即“出示招抚百姓，十日后，百姓悉回”。后孙可望听说镇守云南的沐天波（就是明初沐英的后代，世代镇守云南）被土司沙定洲攻击，沐天波逃亡永昌。孙可望认为此时明廷在云南的统治已经非常薄弱，于是孙可望趁机占领云南。

孙可望听从云南副使杨畏之德建议，与南明政权一起抗清。孙可望应允。大西军在占领云南后着手改组建立政权，将原来的将军改为王，自称平东王，李定国为安西王，刘文秀为抚南王，使用年号，铸造钱币。整顿经济，安抚百姓。准备依托云南长期抗清，顺便过一回土皇帝。同年打算向当时颠沛流离永历皇帝索要封号。目的没有达成，便自称“秦王”离开云南进入贵州，由于孙可望入滇造成了贵州的权力真空，贵州又被南明政权所占领。经过激战，贵阳，遵义，福泉又重新归大西军统治。